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核苷酸（Nucleotide）是构成大分子核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)的基本结构单位。这些化合物由核糖或脱氧核糖、碱基(嘌呤碱或嘧啶碱基)以及磷酸组成。核酸是由多个核苷酸单体组成的高分子链，核苷酸是核酸的组成单元之一。筑药网能够高效、快捷地提供核苷酸单体、寡核苷酸、寡核苷酸偶联物、递送系统的定制合成服务。我们建成的siRNA库中，不仅有丰富的单体库存，而且拥有庞大的单体合成砌块库，可以快速完成各类修饰单体的合成。
核苷酸是生物体内重要的低分子化合物，包括单核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸，根据连接部位不同，有2’-核苷酸（核苷2’-磷酸）、3’-核苷酸（核苷3’-磷酸）、5’-核苷酸（核苷5’-磷酸）三种。细胞中主要以5′-核苷酸形式存在，常见的有5′-腺嘌呤核苷酸(AMP)、5′-鸟嘌呤核苷酸(GMP)、5′-胞嘧啶核苷酸(CMP)和5′-尿嘧啶核苷酸(UMP)。
核苷酸可以作为多种辅酶（NAD+、FAD、CoA等）的组成成分，某些核苷酸或核苷酸衍生物是重要的调节分子，参与代谢和生理调节等。动物机体能够由内源合成各种核苷酸，细胞中核糖核苷酸的浓度通常高于脱氧核糖核苷酸。不同类型的细胞中，各种核苷酸含量差异很大，同一细胞中，各种核苷酸含量也有差异，核苷酸总量变化不大。它们参与了生物体内几乎所有的生物化学反应过程,环化核苷酸往往是细胞功能的调节分子和信号分子，如3′,5′-环化腺苷酸(cAMP)和3′,5′-环化鸟苷酸(c-GMP)。
核苷酸也是合成其他核苷酸类似物的原料，是生化研究的重要试剂。核苷单体是小核酸原料药的关键物料，符合质量要求的核苷单体及时供应是小核酸药物商业化的关键因素。小核酸药物，通常是指能够与特定的mRNA 结合，通过干预mRNA 翻译效率，特异性地沉默疾病基因的表达，最终达到治疗效果的特定序列的小片段核苷酸。
虽然核酸单体与小分子在某些方面相似，如检测项目和标准制定方面可以借鉴小分子的相关经验。但是核酸单体含有特殊杂质，需要在方法开发时尽可能地分离这些未知的杂质。此外，对核酸单体纯度的要求更高，以避免任何未知或已知杂质通过合成过程带入最终的核酸活性药物成分（API）中。因此，在质量标准的制定方面也会有一些不同之处。核酸药物开发中这些细微之处需要特别关注，以确保最终产品的质量和安全性[1]。
由于小核酸药物在人体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短，同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。另外，如果不能进入细胞实现胞吞，小核酸药物将无法发挥作用。通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题。
原料药合成过程中的化学修饰技术和制剂工艺中的递送技术是小核酸药物成功的关键因素。
针对磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸，即将核苷酸中磷酸骨架中的一个非桥氧用硫进行替代，可以抵抗核酸酶的降解，提高核酸药物在人体内的稳定性。而且该改造可增强其与血浆蛋白的结合能力，降低肾脏清除速率，提高半衰期。
对核糖结构的改造属于第二代化学修饰技术，常见的方法有2'-F、2'-OMe和2'-MOE等，这些改造可以增强其与互补核苷酸链的结合能力，大大提高了核酸的稳定性和整体半衰期。
第三代化学修饰技术是对核糖五元环进行改造，包括LNA、PNA、PMO，这些改造使核酸药物与一些基团进行共价，在增强核酸药物对核酸酶的抵抗、提高亲和力和特异性的同时，也提高了核酸药物进入细胞的效率。化学修饰助力核酸药物克服稳定性、免疫原性和半衰期等挑战，为核酸药物后期成药打下了结实的基础[2]。
药物递送系统的创新对核酸药物的发展至关重要，提高核酸药物进入细胞的效率。
筑药网（Pharmalego）提供专业、高效的单体和递送系统的定制和研发服务。我们目前拥有 300 多种合成砌块，能够对单体的核糖、碱基和磷酸骨架进行修饰改造，同时也提供GalNAc 和 LNP 等递送系统的修饰和改造服务。
● 糖修饰：超过100种糖单元中间体
● 碱基修饰：超过50种碱基中间体
● 骨架修饰：丰富的骨架修饰化学经验
● 递送系统：1500+LNP、30+GalNAc合成经验
*若未能满足您的需求，我们还可为您量身定制。
CAS:914361-76-5 ID : 03230 |
CAS:127757-40-8 ID : 03226 |
CAS:168332-12-5 ID : 03217 |
CAS:251943-34-7 ID : 03253 |
ID : 03224 |
CAS:1120329-55-6 ID : 03222 |
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[1] 美问必答 | 关于小核酸药物开发过程中质量学研究注意事项
[2] 乘风破浪的不只姐姐，还有核酸药物
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