400-780-8018雄激素受体（AR）是前列腺癌药物的重要靶点，其结构对药物研发有着重要指导作用。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种诱导蛋白降解的技术，已经在抗肿瘤药物研发领域得到了广泛的应用。现在已经有不同类型的小分子PROTAC被设计出来用于诱导降解AR。
前列腺癌是男性中常见的恶性肿瘤，开发用于治疗前列腺癌的有效疗法一直是科学研究的主要焦点。前列腺是一种雄激素依赖性器官，前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病。雄激素作用由雄激素受体 (AR) 介导，AR 是一种激素激活的转录因子，AR 属于核受体超家族中的类固醇受体。
AR 转移性前列腺癌的主要治疗方法是雄激素剥夺疗法 (ADT)。许多靶向 AR 的药物已被开发用于治疗晚期前列腺癌，包括阻断雄激素合成的 Abiraterone，及与 AR 结合的 AR 拮抗剂 Enzalutamide、Apalutamide 和 Darolutamide。但这些药物通常在治疗后 2 年内出现耐药。在大多数对 AR 拮抗剂耐药的肿瘤中，AR 信号继续发挥作用并驱动肿瘤生长和进展。去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 依赖于 AR。
AR 基因扩增、点突变和选择性剪接已被确定为对这些靶向 AR 的药物产生耐药性的一些主要机制。此外，类固醇代谢、细胞信号和辅助调节蛋白的变化也是 CRPC 中 AR 再激活的重要因素。大多数 AR 靶向治疗都针对激素结合域。缺乏激素结合结构域的组成型活性 AR 剪接变体经常在 CRPC 中表达，这一发现强调了开发针对 AR 其他部分的疗法的必要性。
AR 蛋白的诱导降解在靶向 AR 信号传导方面可能比传统的 AR 拮抗剂更有效。选择性雄激素受体降解剂 (SARD) 与 AR 中的配体结合结构域结合并破坏 AR 与辅助调节剂的相互作用，导致蛋白酶体依赖性 AR 降解。另一种实现诱导 AR 降解的新策略是基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术平台。基于 PROTAC 的 AR 降解剂是一种双功能小分子，由与 AR 蛋白结合的 AR 配体和与 E3 连接酶复合物结合并通过 Linker 连接在一起的配体组成。
设计具有优异口服药代动力学的 PROTAC 降解剂是一项重大挑战。在一些研究中，科研人员根据新的策略，设计合成了具有较高口服生物利用度的的高效 PROTAC AR 降解剂。科研人员使用 Thalidomide 募集 Cereblon/cullin 4A E3 连接酶并通过 Linker 进行固化，在小鼠中发现了具有良好口服药代动力学特性的高效 AR 降解剂 ARD-2128。
科研人员报道了一些高效且具有口服生物利用度的PROTAC AR降解剂，其中ARD-2585是最有潜力的一个。ARD-2585是一种口服有效的 PROTAC AR降解剂。ARD-2585 在抑制 VCaP 肿瘤生长方面比 Enzalutamide 更有效，且不会对小鼠造成任何毒性迹象。所以，ARD-2585 是一种有前途的 AR 降解剂，可用于治疗晚期前列腺癌。
以上研究可用于治疗前列腺癌的口服活性 PROTAC AR 降解剂的开发，并为口服活性 PROTAC 降解剂的设计提供见解和指导。
筑药网（Pharmalego）开发了超过600种的Linker和E3连接酶配体砌块，涵盖了常见的长碳链，乙二醇长链，螺杂环链，CRBN、VHL、cIAP和MDM2配体等多种化学结构。
E3 Ligase-CRBN＞100
E3 Ligase-VHL＞100
E3 Ligase-others ＞50
PROTAC linker ＞1000
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