一种选择性的 MDM2 拮抗剂-- Idasanutlin (RG7388)

鼠双微体2（MDM2）是一种在多种癌症中异常上调的癌蛋白，特别是在间充质来源的癌症中。据报告，40%至60%的人类肉瘤中存在MDM2扩增或过度表达。此外，晚期实体瘤和血液恶性肿瘤也显示出MDM2表达增加。在超过28种类型的肿瘤中观察到MDM2基因，约占所有癌症类型的17%。这些侵袭性肿瘤与不良的临床结果和不充分的诊断工具有关。因此，MDM2 过度表达与临床预后较差、有效治疗反应的可能性较低以及远处转移风险增加有关。

MDM2蛋白通过负向调节肿瘤抑制蛋白 p53 来调节细胞增殖并促进癌症相关活动，它可以阻断 p53 肿瘤抑制因子介导的转录反式激活，护送 p53 从细胞核到细胞质，并对 p53 进行多泛素化。多泛素化 p53 在细胞质中被 26S 蛋白酶体快速降解。Idasanutlin (RG7388) 是一种有效，选择性的 MDM2 拮抗剂，能够抑制 p53-MDM2 的结合。

说明 MDM2 的蛋白质结构以及 MDM2 对 p53 功能的抑制作用。MDM2 由不同的结构域组成，包括 N 端 p53 结合结构域、核输出信号、核输出信号、中央酸性结构域、锌指结构域和 C 端环指结构域。MDMX 是 MDM2 的同源物，与 MDM2 的 N 端结构域形成二聚体复合物。ub 代表泛素结合，这是泛素化发生所必需的^[1]。

MDM2 抑制剂通常会破坏 MDM2 和 p53 之间的结合，从而激活野生型 p53。Nutlin 是第一个 MDM2 抑制剂，于 2003 年开发出来，并已广泛用于研究 MDM2 功能。MDM2 已成为癌症治疗的潜在靶点，抑制 MDM2 和 p53 之间的蛋白质-蛋白质相互作用被认为是一种有效的治疗策略。

RG7112是第一个进入人体临床试验的MDM2抑制剂，它在体外和体内研究中都证明了功效，并且对肿瘤消退具有剂量依赖性作用。

Idasanutlin，称为RG7388，是第二代MDM2抑制剂，也是Nutlin家族的成员。与第一代MDM2抑制剂相比，Idasanutlin表现出更高的功效和选择性。它的开发是为了通过引入氰基吡咯烷核心来改善螺吲哚系列的立体化学和构象特性，氰基吡咯烷核心被认为更灵活。与 RG7112 相比，它被发现更有效、更具选择性，并且具有更好的药代动力学 (PK) 特征。它还显示出剂量依赖性 p53 稳定、细胞凋亡和细胞周期停滞。在裸鼠 SJSA1 骨肉瘤异种移植物中，RG7388（Idasanutlin）在低得多的剂量下比 RG7112 更有效。早期试验和正在进行的研究的初步数据表明，RG7388（Idasanutlin）在 AML 的单一疗法和联合疗法中均具有临床反应。许多针对 AML 的靶向疗法已获得批准，重点是针对老年人和不适合强化诱导治疗以及复发/难治性疾病的人群。包括 RG7388 (Idasanutlin) 在内的“nutlins”值得继续研究^[2]。

然而，后来的研究结果表明，长期接触Idasanutlin可能导致耐药性的发展，这一现象与细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）——胰岛素生长因子结合蛋白1（IGFBP1）的激活信号通路。研究发现，曲美替尼 (Trametinib) 抑制 ERK1/2 通路，可以特异性克服这种耐药性，并降低IGFBP1 的表达。将曲美替尼与持续的 RG7388 治疗相结合，在体外和体内试验中均能增强对 RG7388 耐药性的抗肿瘤作用^[3]。

研究者在 p53 野生型胶质母细胞瘤细胞系和胶质瘤起始细胞中分析 RG7388 和放射治疗的效果。RG7388 耐药细胞是通过3 个月内逐渐增加 RG7388 剂量而产生的。研究者通过微阵列、qRT-PCR 和免疫印迹分析来研究调控途径，并通过特异性抑制来评估针对 RG7388 耐药性的合理挽救疗法。在具有RG7388 耐药性 U87MG 胶质母细胞瘤细胞的原位小鼠模型中，RG7388和曲美替尼联合治疗的效果得到了验证。

体外和体内研究已经证实了针对 MDM2 小分子抑制剂对肿瘤具有良好的抗增殖作用。针对MDM2通路的主要目标是减少MDM2对p53的负向调节，并恢复P53作为肿瘤抑制因子的功能，以有效抑制肿瘤生长并减轻对这些抑制剂的耐药性。抑制 MDM2 的表达、阻止 MDM2 与 p53 之间的相互作用、修饰 MDM2 的 E3 泛素连接酶活性以及靶向 MDM2-p53 蛋白-蛋白复合物是实现上述目标的关键策略。我们期待未来能够加快针对这种有效的选择性 p53–MDM2 抑制剂- RG7388的药物研发进程，使其尽快成功上市。

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参考文献:

[1] Mendoza M, Mandani G, Momand J. The MDM2 gene family. Biomol Concepts. 2014 Mar;5(1):9-19. doi: 10.1515/bmc-2013-0027. PMID: 25372739; PMCID: PMC4221809.

[2] Cardote T. A. F. Gadd M. S. Ciulli A. Structure. 2017;25:901–911.e3. doi: 10.1016/j.str.2017.04.009.

[3] Lin W, Li Y, Yang L, Chen T. Development of BODIPY FL VH032 as a High-Affinity and Selective Von Hippel-Lindau E3 Ligase Fluorescent Probe and Its Application in a Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy-Transfer Assay. ACS Omega. 2020 Dec 29;6(1):680-695. doi: 10.1021/acsomega.0c05221. PMID: 33458521; PMCID: PMC7807814.

[4] Lee J, Lee Y, Jung YM, Park JH, Yoo HS, Park J. Discovery of E3 Ligase Ligands for Target Protein Degradation. Molecules. 2022 Oct 2;27(19):6515. doi: 10.3390/molecules27196515. PMID: 36235052; PMCID: PMC9573645.