苯甲酰肼类化合物活性研究

苯甲酰肼

苯甲酰肼（Benzohydrazide，CAS号：613-94-5），又称苯酰肼，分子式为C₇H₈N₂O，分子量136.151，是一种由苯环与酰肼官能团结合而成的有机化合物。在常温下为白色至微黄色结晶粉末，熔点113℃，沸点307.4℃，密度1.1778 g/cm³。其易溶于水和醇类，微溶于乙醚、氯仿及苯等有机溶剂。酰肼类化合物含有R—C(=O)—NH—NH₂官能团，可作为药效团发挥生物活性，同时在配位化学中也是有效配体。

1、苯甲酰肼类衍生物的抗菌活性研究

近年来，随着细菌耐药性（antibiotic resistance, ABR）的快速蔓延，开发新型抗菌化合物成为亟需解决的全球性问题。DNA拓扑异构酶（如DNA旋转酶和ParE）已被证实是抗菌药物的重要靶点。相关研究对苯乙酰胺和苯甲酰肼衍生物的抗菌活性进行了系统筛选。

结果显示，多数测试化合物具有显著的抗菌活性，其最低抑菌浓度（MIC）范围为0.64–5.65 μg/mL。其中，化合物5和21对大肠杆菌表现出更强的选择性抑制作用（MIC分别为0.64 和 0.67 μg/mL，MBC为1倍MIC）。与对照药物环丙沙星和庆大霉素相比，这些化合物在1倍MIC下具有约2小时的抗生素后效应，并表现出浓度依赖性的杀菌作用，同时与FDA批准药物呈现协同效应。

进一步的酶抑制实验表明，部分衍生物对大肠杆菌ParE酶具有较强的抑制活性，IC₅₀范围为0.27–2.80 μg/mL。其中，苯乙酰胺系列的化合物8和25对ParE酶的IC₅₀分别为0.27和0.28 μg/mL。此外，这些化合物在Vero细胞实验中未显示明显毒性，并具有较高的选择性指数（169.06–951.72）。值得注意的是，化合物1、7、8、21、24和25（IC₅₀ < 1 μg/mL，选择性指数 > 200）对大肠杆菌生物膜的抑制作用显著优于环丙沙星、红霉素和氨苄西林[1]。

综上所述，苯乙酰胺及苯甲酰肼衍生物表现出良好的抗菌潜力，尤其在抑制ParE酶和减少大肠杆菌生物膜方面具有优势，提示其有望发展为新型抗菌候选物。

也有研究者合成了一类含有不同活性基团的2-芳氧基-N-苯基乙酰胺和N'-(2-芳氧基乙酰基)苯并酰肼衍生物，并对其抗菌活性进行了系统评价。

合成化合物的结构通过高分辨质谱（HR-MS）、¹H NMR 和 ¹³C NMR 等技术进行了表征。结果显示，化合物4-{2-[2-(2-氯乙酰氨基)苯氧基]乙酰氨基}-3-硝基苯甲酸（3h）和2-氯-N-(2-{2-[2-(2-氯苯甲酰)肼基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酰胺（3o）对多种细菌表现出显著的抗菌活性。进一步的最低杀菌浓度（MBC）及时间-杀菌动力学研究表明，3h 对铜绿假单胞菌的MBC为0.69 μg/mL，而3o 对金黄色葡萄球菌的MBC为0.62 μg/mL，均显示出良好的杀菌作用。此外，分子对接及ADMET性质预测结果提示，这些新型化合物具有成为潜在抗菌候选物的研究前景[2]。

2、苯甲酰肼类化合物对 HIV 整合酶的活性研究

在多靶点抑制剂研究框架下，研究者报道了1,2-二苯甲酰肼（DBH）对三种重要靶点——蜕皮激素受体（EcR）、尿素酶以及 HIV 整合酶的计算机模拟分析。基于该化合物偶然获得的晶体结构，研究团队开展了晶体学表征和分子对接研究，以评估 DBH 对上述靶点的抑制能力，并进一步进行了晶体形态预测。

分子建模与对接结果显示，DBH 可能作为 EcR 受体和尿素酶的潜在抑制剂，同时对 HIV 整合酶也表现出一定活性。这些研究结果为 DBH 作为先导化合物开展新型多靶点抑制剂的开发提供了有价值的起点[3]。

3、苯甲酰肼类化合物的抗溃疡活性研究

研究者合成了吲哚和没食子酸的衍生物——3,4,5-三羟基-N' -[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]苯甲酰肼（TIBH），并在 HCl/乙醇诱导的大鼠胃溃疡模型中评估了其急性毒性和抗溃疡作用。实验将大鼠分为六组：正常对照组和溃疡对照组给予 5 mL/kg 1% 羧甲基纤维素钠（CMC），阳性对照组给予奥美拉唑（20 mg/kg），实验组分别给予 TIBH（50、100 和 200 mg/kg）。1 小时后，除正常对照组外，其余各组均灌胃 HCl/乙醇以诱导胃溃疡，随后处死动物并取材。

研究对大鼠的胃液分泌、胃黏膜损伤、溃疡指数及相关蛋白表达水平进行了评估。结果显示，TIBH 能够通过增加胃黏液分泌、降低胃酸度、上调 HSP70 蛋白、下调 Bax 蛋白、抑制脂质过氧化及提高胃组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）活性，从而发挥抗溃疡作用。急性毒性实验提示 TIBH 具有较好的安全性。综合来看，TIBH 在 HCl/乙醇诱导的胃溃疡模型中表现出剂量依赖性的抗溃疡潜力[4]。

4、针对苯甲酰肼类药物化合物副作用的研究

苯甲酰肼类化合物是一类重要的有机小分子，广泛应用于新药研发中。随着其在抗肿瘤、抗菌及神经系统疾病治疗等领域的活跃研究，如何系统评估其药理作用及潜在副作用，成为药物安全性评价的重要环节。

血清对氧磷酶1（Paraoxonase 1，PON1）作为高密度脂蛋白（HDL）相关酯酶，在哺乳动物循环系统中发挥关键生理功能，包括抗神经毒性、抗氧化和抗动脉粥样硬化作用。

PON1 是一种钙依赖性水解酶，能够催化多种底物的水解反应，包括碳酸酯、酯类和有机磷酸酯。其活性水平与机体抵御氧化应激、维持血管健康密切相关。若外源性小分子化合物对 PON1 产生抑制，可能导致机体氧化防御功能下降，进而增加心血管疾病、神经毒性反应等风险。

为了评估苯甲酰肼类化合物对 PON1 的影响，研究者对一系列预合成的苯甲酰肼衍生物（化合物 1–9）进行了系统评价。结果显示，这类化合物对 PON1 表现出中等程度的抑制作用：
（1）半数最大抑制浓度（IC₅₀）范围为 76.04 ± 13.51 至 221.70 ± 13.59 μM；
（2）抑制常数（Kᵢ）范围为 38.75 ± 12.21 至 543.50 ± 69.76 μM。

其中，化合物 4（2-氨基-4-氯苯甲酰肼）表现出最强的抑制作用（Kᵢ = 38.75 ± 12.21 μM）。进一步的分子对接研究揭示了化合物与 PON1 活性位点之间的相互作用机制，同时 ADME-Tox 分析为其药代动力学特征和潜在毒性提供了参考[5]。

苯甲酰肼类化合物作为一类潜力巨大的药物候选分子，其副作用研究，特别是对 PON1 的抑制作用，为药物研发提供了重要的安全性参考。未来研究应继续聚焦于机制解析、结构优化和安全性提升，以推动苯甲酰肼类化合物在新药研发中的临床应用前景。

苯甲酰肼类化合物具有广阔的研发价值，尤其是在肿瘤抑制和抗菌药物领域。通过合理的结构修饰与安全性评估，可以在保证药效的同时降低副作用风险。

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参考文献：

[1] Yele V, Sanapalli BKR, Wadhwani AD, Mohammed AA. Benzohydrazide and Phenylacetamide Scaffolds: New Putative ParE Inhibitors. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:669728. doi:10.3389/fbioe.2021.669728.
[2] Yele V, Azam MA, Wadhwani AD. Synthesis, Molecular Docking and Biological Evaluation of 2-Aryloxy-N-Phenylacetamide and N'-(2-Aryloxyoxyacetyl) Benzohydrazide Derivatives as Potential Antibacterial Agents. Chem Biodivers. 2021;18(4):e2000907. doi:10.1002/cbdv.202000907.
[3] Patamia V, Floresta G, Zagni C, Pistarà V, Punzo F, Rescifina A. 1,2-Dibenzoylhydrazine as a Multi-Inhibitor Compound: A Morphological and Docking Study. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1425. doi:10.3390/ijms24021425.
[4] Tayeby F, Salman AAA, Kamran S, Khaing SL, Salehen NB, Mohan GMAD. Ulcer Prevention Effect Of 3,4,5-Tihydroxy-N0-[(2-Methyl-1H-Indol-3yl)Methylidene]Benzohydrazide In HCl/Ethanol-Induced Gastric Mucosal Damage In Rats. Int J Med Sci. 2017;14(13):1317-1326. doi:10.7150/ijms.20984.
[5] Korkmaz IN, Türkeş C, Demir Y, Öztekin A, Özdemir H, Beydemir Ş. Biological evaluation and in silico study of benzohydrazide derivatives as paraoxonase 1 inhibitors. J Biochem Mol Toxicol. 2022 Nov;36(11):e23180. doi: 10.1002/jbt.23180.