苯甲酰胺类化合物在药物研发中的作用

苯甲酰胺（Benzamide），CAS号为55-21-0，分子式为C7H7NO，是由苯环与酰胺基（-CONH₂）直接连接形成的一种有机化合物。

苯甲酰胺类化合物（Benzamides）是以苯甲酰胺为核心骨架的一类衍生物，其基本结构特点为苯环与酰胺基相连。通过在苯环上引入不同取代基（如卤素、烷基、羟基等），或将酰胺氮上的氢取代为烷基或酰基等基团，可以形成多种苯甲酰胺类化合物。这类化合物表现出抗肿瘤、抗炎以及激活钾离子通道等多种生物活性，因此在药物研发中具有广泛应用。

抗癌活性

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为一类新型抗癌药物备受关注。在众多合成抑制剂中，苯甲酰胺类化合物具有重要地位。研究者报道了一类新型 HDAC 抑制剂，其含有 N-(2-氨基苯基)-苯甲酰胺官能团作为锌结合基团，并可与不同的“帽基”相连（如氨基酸衍生物焦谷氨酸和脯氨酸）。研究鉴定出该类苯甲酰胺化合物在纳摩尔浓度下能够抑制 HDAC1 和 HDAC2，并在微摩尔浓度下对 A549 和 SF268 癌细胞系显示出抗增殖作用。

分子对接研究揭示了苯甲酰胺类抑制剂与 HDAC1 的结合方式，而细胞实验表明其可下调 EGFR mRNA 和蛋白的表达。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，研究了两种苯甲酰胺类化合物，结果显示二者在预防性给药方案下均具有显著疗效。N-(2-氨基苯基)-苯甲酰胺类 I 型 HDAC 抑制剂可能为治疗纤维化疾病提供新的思路[1]。

研究者设计并合成了一系列新型 N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物，并对其抗肿瘤活性进行了评估。结果显示，部分化合物具有较强的抗肿瘤作用，其中化合物 47 对肝癌细胞 HepG2 表现出最显著的活性，IC50 值为 0.25 μmol。Western 印迹分析表明，化合物 47 能下调细胞周期蛋白 B1 和 p-Rb 的表达，同时上调 p21、p53、Rb 和 p-AMPK 的表达。流式细胞术进一步证实，化合物 47 可通过 p53/p21 依赖性通路诱导细胞周期阻滞，显示出治疗肝癌的潜在应用价值[2]。

也有研究者从海洋放线菌 Streptomyces sp. ZZ502 的培养物中分离得到 3 个新化合物及 3 个已知的苯甲酰胺类化合物。通过 NMR、HRESIMS、ECD 计算和 X 射线衍射分析确定了其结构，其中包括两种新型环己烯衍生物和一种新的苯甲酰胺衍生物。生物活性评价结果显示，这些化合物对神经胶质瘤细胞及常见耐药菌株（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌）均未表现出显著的抑制作用[3]。

抗乙型肝炎病毒（HBV）活性

研究发现，苯甲酰胺类化合物可与HBV核心蛋白二聚体-二聚体界面的杂芳基二氢嘧啶结合口袋结合，从而抑制HBV核衣壳的正常装配，并诱导空衣壳形成。研究还发现，无论是野生型还是耐药型病毒，其核心蛋白衣壳装配均对多种衣壳组装调节剂敏感。因此，具有衣壳组装调节作用的苯甲酰胺类化合物有望成为抗HBV感染的候选药物。

抗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作用

研究发现，新型苯甲酰胺类化合物IMB17-15能够阻断回肠末端的Na+依赖性胆汁盐转运蛋白，从而调节胆汁酸和脂质的稳态，进而保护金黄地鼠免于高脂饮食诱导的NAFLD发生。此外，IMB17-15还能减少人肝细胞系中的脂质沉积。

抗胆汁淤积性肝纤维化作用

研究者以胆酸转运蛋白抑制剂S-1647为先导化合物，经结构修饰合成了一系列新型苯磺酰胺基苯甲酰胺衍生物。筛选结果表明，该类化合物对胆汁淤积性肝纤维化具有显著抑制作用，其中IMB16-4表现出优异的理化性质和药效学特征。

抗心力衰竭作用

在缺血-再灌注损伤模型中，研究者评估了4-羟基呋喃基苯甲酰胺衍生物的抗心力衰竭活性；同时利用大鼠离体心脏模型，在育亨宾、布他沙明、甲氧曲明和L-NAME等药物存在或缺失的条件下，进一步分析了其对左心室压力（LVP）的影响。结果显示，该衍生物可降低梗死面积并改善LVP，但在甲氧曲明与L-NAME同时存在时，其对LVP的抑制作用减弱。机制研究表明，该作用可能与激活M₂毒蕈碱受体及一氧化氮合酶通路有关[4]。

总之，苯甲酰胺类化合物凭借其结构修饰的多样性，展现出抗肿瘤、抗炎及离子通道调控等广泛活性，在新药研发中具有重要潜力。

参考文献

[1]. Gerokonstantis DT， Mantzourani C， Gkikas D， Wu KC， Hoang HN， Triandafillidi I， Barbayianni I， Kanellopoulou P， Kokotos AC， Moutevelis-Minakakis P， Aidinis V， Politis PK， Fairlie DP， Kokotos G. N-(2-Aminophenyl)-benzamide Inhibitors of Class I HDAC Enzymes with Antiproliferative and Antifibrotic Activity. J Med Chem. 2023 Oct 26;66(20):14357-14376. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c01422. Epub 2023 Oct 5. PMID: 37795958.
[2]. Hou J， Zhao W， Huang ZN， Yang SM， Wang LJ， Jiang Y， Zhou ZS， Zheng MY， Jiang JL， Li SH， Li FN. Evaluation of Novel N-(piperidine-4-yl)benzamide Derivatives as Potential Cell Cycle Inhibitors in HepG2 Cells. Chem Biol Drug Des. 2015 Aug;86(2):223-31. doi: 10.1111/cbdd.12484. Epub 2014 Dec 28. PMID: 25430863.
[3]. Zhang X， Shu C， Li Q， Lian XY， Zhang Z. Novel cyclohexene and benzamide derivatives from marine-associated Streptomyces sp. ZZ502. Nat Prod Res. 2019 Aug;33(15):2151-2159. doi: 10.1080/14786419.2018.1489391. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30417673.
[4].Lauro FV, Marcela RN, Maria LR, Magdalena AR, Virginia MM, Francisco DC, Catalina CO, Montserrat MG. Biological Activity of a 4-Hydroxy-Furanyl-Benzamide Derivative on Heart Failure. Drug Res (Stuttg). 2023;73(3):175-183. doi:10.1055/a-1855-1412. PMID: 36564039.