苯磺酰胺类化合物在药物研发中的作用

苯磺酰胺 [benzene sulfonamide]，分子式 C6H7NO2S，分子量 157.19。为白色针状或片状结晶，熔点约 156℃，可溶于热乙醇、乙醚，易溶于碱，微溶于水。通常通过苯磺酰氯氨化反应制得，是有机合成和医药中间体的重要原料。

磺酰胺基是一类具有广泛生物活性的药效基团，在医药和农药领域均表现出显著活性和较高的开发价值。在抗菌、除草、抗肿瘤、抗糖尿病等药物研发方面也展现出重要作用，因此科研人员对这类化合物的研究与开发投入了持续的关注，并取得了大量有价值的成果。

1. 抗疟疾作用

磺酰胺类化合物被用作治疗感染性疾病的化学合成抗菌药物，在抑制细菌生长和预防伤口感染方面具有重要作用。其抗菌谱较广，可抑制大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

关于苯磺酰胺化合物在抗疟疾作用研究，有研究报道了14 种苯磺酰胺化合物在恶性疟原虫药物敏感株 (3D7) 和耐药株 (Dd2) 中均表现出体外活性。该结果为进一步评估初级苯磺酰胺作为新型抗疟先导化合物的疗效奠定了基础，并为确定其在寄生虫体内的作用靶点提供了依据。

另有研究对苯磺酰胺取代的吡唑-吡唑啉系列化合物进行了针对恶性疟原虫 Histo 天冬氨酸蛋白酶（Histo aspartic protease）的计算机筛选。结果显示，65% 的化合物自由结合能介于 –11.58 至 –11.21 kcal/mol 之间，被归类为“高分”。配体与催化残基 Asp215、Ser75、Thr33 和 Ala217 发生对接。分子动力学模拟进一步研究了游离酶及其与 4-(5-(4-甲氧基苯基)-1'苯基-3'-(对甲苯基)-3,4-1'H,2H-[3,4'-联吡唑]-2-基)苯磺酰胺复合物的稳定性，结果表明复合物结构稳固。这些研究结果为潜在抗疟化合物的设计提供了有价值的参考[1]。

2. 抗癌作用

磺酰胺类化合物已被证实具有抗癌活性。

有研究者通过醛类硫代半卡巴腙衍生物与苯磺酰氯反应，合成了一系列苄叉基-N-苯磺酰基肼-1-硫代甲酰胺衍生物，并系统评价其对 MCF-7 乳腺癌细胞株的抗癌活性及抗氧化作用。结果表明，其中部分化合物对 MCF-7 细胞表现出潜在的抑制活性[2]。

雄激素受体 (AR) 是前列腺癌 (PCa) 内分泌治疗的重要靶点。目前的 AR 拮抗剂主要作用于配体结合域 (LBD) 内的激素结合口袋 (HBP)，但其疗效常受耐药性突变影响，因此亟需新的 AR 抑制策略。有研究者基于 IMB-A6 骨架设计并合成了一系列取代苯磺酰胺衍生物。采用双荧光素酶报告基因检测评估其 AR 抑制活性，并进一步考察部分化合物在 LNCaP 细胞系中的抗增殖作用。结果发现，其中有化合物对 AR F876L 突变体表现出显著的抑制活性[3]。

3. 抑制碳酸酐酶

碳酸酐酶（CA）是一类金属酶，能够催化 CO₂ 的可逆水合生成质子和碳酸氢盐。CA 参与多种生理与病理过程，包括呼吸作用、组织与肺之间的 CO₂/碳酸氢盐运输、电解质分泌、生物合成反应、骨吸收、钙化及肿瘤生长。因此，多种参与这些过程的 CA 同工酶被视为重要的治疗靶点，其抑制剂在青光眼、肥胖、骨质疏松和癌症等疾病的药物开发中具有巨大潜力。

CA IX 是一种跨膜同工酶，主要存在于胃肠道黏膜和多种恶性肿瘤中。它在致癌作用、pH 调节、肿瘤细胞增殖与迁移以及细胞黏附中发挥重要作用。其表达受肿瘤缺氧微环境调控，而缺氧已被认为是多种恶性肿瘤进展的危险因素。因此，CA IX 被视为一个极具前景的抗癌治疗靶点。

CA XII 也是一种跨膜同工酶，分布于眼、前列腺、卵巢、肠道、肾脏以及恶性肿瘤组织中。研究表明，hCA IX/XII 在肿瘤的发生与转移中具有重要作用，因此被认为是开发新型抗肿瘤药物的潜在靶点。基于此，研究者设计并合成了一系列含苯磺酰胺基团的三芳基咪唑衍生物（5a–n），用于选择性抑制 hCA IX 和 hCA XII 的活性。结果发现，其中六种化合物均表现为强效且选择性的 CA IX 抑制剂。进一步采用 MTT 法研究其对四种不同癌细胞系的抗增殖作用，结果显示化合物 5g 和 5b 的抗增殖活性最强（GI₅₀ 分别为 2.3 μM 和 2.8 μM）[4]。

4. 抗肝纤维化活性

研究发现，一种名为 IMB16-4 的新型苯磺酰胺化合物具有显著的抗肝纤维化活性。为了开发潜在的抗肝纤维化药物，研究者以 IMB16-4 为先导化合物，设计并合成了一系列苯磺酰胺衍生物。结果表明，大部分衍生物均表现出良好的抗肝纤维化活性。进一步分析显示，化合物 46a、46b 和 46c 表现出更优异的抗肝纤维化活性，抑制率分别为 61.7%、54.8% 和 60.7%，约为 IMB16-4 的 1.5 倍。此外，这三种化合物可通过抑制 JAK1-STAT1/3 通路，显著下调 COL1A1 和 MMP-2 基因的表达，并抑制 COL1A1、FN、α-SMA 和 TIMP-1 蛋白的表达。这项研究结果为抗肝纤维化药物的进一步研发提供了重要的理论依据和启示[5]。

5. 抗糖尿病与代谢相关作用

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP1B) 被认为是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点。然而，开发兼具良好生物利用度和高选择性的新型抑制剂仍是主要挑战。研究者设计并合成了一类中性苯磺酰胺化合物，并对其生物活性进行了系统评价。结果显示，化合物 MSE-13 和 MSE-14 表现出最强的体外 PTP1B 抑制活性（IC₅₀分别为 0.88 µM 和 3.33 µM）。与标准 PTP1B 抑制剂吡格列酮相比，这些化合物在动物实验中显著改善了胰岛素抵抗，降低血糖水平，减轻体重增加，并恢复了血脂谱[6]。

6. 治疗青光眼与神经退行性疾病

另一项研究合成了一系列苯磺酰胺化合物（15–26），并测定了它们对乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和碳酸酐酶 (CA) 的体外及计算机模拟抑制作用。结果表明，这些化合物对 AChE 和 CA 具有显著的抑制活性，预计有望成为治疗青光眼、癫痫及阿尔茨海默病等疾病的先导分子[7]。

7. 总结

苯磺酰胺类化合物在药物化学中具有重要地位。由于其兼具抗菌、抗疟疾菌、抗病毒、抗肿瘤、碳酸酐酶抑制、抗糖尿病等多种药理活性，越来越多研究者致力于其结构优化与作用机制研究。

参考文献：
[1] Thillainayagam M, Ramaiah S, Anbarasu A. Molecular docking and dynamics studies on novel benzene sulfonamide substituted pyrazole-pyrazoline analogues as potent inhibitors of Plasmodium falciparum Histo aspartic protease. J Biomol Struct Dyn. 2020 Jul;38(11):3235-3245. doi: 10.1080/07391102.2019.1654923. Epub 2019 Aug 24. PMID: 31411122.
[2] Mohamed HS, Abdelgawad MA, Hegab M, Hamza ZS, Nagdy AM, Ahmed SA, Ahmed OM, Ghoneim MM. Computational and Molecular Docking Studies of New Benzene Sulfonamide Drugs with Anticancer and Antioxidant Effects. Curr Org Synth. 2023;20(3):339-350. doi: 10.2174/1570179420666221007141937. PMID: 36214306.
[3] Bian C, Wang T, Wu M, Li X, Zhao S, Zheng X, Liu Y, Zhou J, Chen X, Hu L. Design, synthesis and activity evaluation of benzene sulfonamide derivatives as novel androgen receptor antagonist. Eur J Med Chem. 2025 Sep 15;294:117712. doi: 10.1016/j.ejmech.2025.117712. PMID: 40382837.
[4] Al-Wahaibi LH, Youssif BGM, Taher ES, Abdelazeem AH, Abdelhamid AA, Marzouk AA. Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Computational Studies of Novel Tri-Aryl Imidazole-Benzene Sulfonamide Hybrids as Promising Selective Carbonic Anhydrase IX and XII Inhibitors. Molecules. 2021 Aug 4;26(16):4718. doi:10.3390/molecules26164718. PMID:34443307; PMCID:PMC8400968.
[5] Mohamed HS, Abdelgawad MA, Hegab M, Hamza ZS, Nagdy AM, Ahmed SA, Ahmed OM, Ghoneim MM. Computational and Molecular Docking Studies of New Benzene Sulfonamide Drugs with Anticancer and Antioxidant Effects. Curr Org Synth. 2023;20(3):339-350. doi:10.2174/1570179420666221007141937. PMID:36214306.
[6] Ghareb N, El-Sayed NM, Abdelhameed R, Yamada K, Elgawish MS. Toward a treatment of diabesity: Rational design, synthesis and biological evaluation of benzene-sulfonamide derivatives as a new class of PTP-1B inhibitors. Bioorg Chem. 2019;86:322-338. doi:10.1016/j.bioorg.2019.01.052. PMID:30743173.
[7] El Ati R, Öztaşkın N, Çağan A, Akıncıoğlu A, Demir Y, Göksu S, Touzani R, Gülçin İ. Novel benzene sulfonamides with acetylcholinesterase and carbonic anhydrase inhibitory actions. Arch Pharm (Weinheim). 2024;357(6):e2300545. doi:10.1002/ardp.202300545. PMID:38423951.