苯甲酸类化合物在药物研发中的作用

苯甲酸(Benzoic acid)

苯甲酸（Benzoic acid），又称安息香酸，CAS号为 65-85-0，分子式为 C7H6O2，是一种芳香酸类有机化合物，主要以游离酸、酯及其衍生物的形式存在于自然界。

苯甲酸及其衍生物用途广泛，常应用于染料、医药、香料、纤维、胶片等化工领域。下面，我们来简单了解一下苯甲酸类化合物在药物研发中的作用。

苯甲酸类化合物在抗感染药物研发中的应用

肺炎克雷伯菌是人类泌尿道感染的重要病原体之一，其生物膜是主要的致病因素。细菌生物膜是细菌在生长过程中为适应生存环境而吸附于惰性或活性材料表面形成的结构。这种结构与浮游细菌相对应，是一种特殊的生长方式。控制生物膜相关感染的一种潜在方法是靶向粘附素 MrkD1P 来破坏生物膜的形成。研究者使用 Schrodinger Maestro 工具和 OPLS 2005 力场将化合物与目标蛋白对接。两种苯甲酸衍生物，3-羟基苯甲酸和 2,5-二羟基苯甲酸，具有较强的结合自由能（-55.57 和 -18.68 kcal/mol），是其中最有效的化合物。

研究者进行了体外实验以验证计算机模拟的结果。实验结果表明，这两种化合物在低浓度（分别为 4 和 8 mg/mL）下均能有效抑制生物膜形成，并具有抗生物膜活性，限制了细胞的附着。两种化合物均表现出强大的抑制生物膜的效果，3-羟基苯甲酸和2,5-二羟基苯甲酸分别使生物膜减少97%和89%^[1]。

苯甲酸类化合物在抗病毒药物研发中的应用

抗甲型流感病毒药物主要靶向神经氨酸酶 (NA) 或基质蛋白 2 (M2) 离子通道。然而，耐药病毒的出现促使医药研发人员开发新的抗病毒药物。有研究者采用基于细胞的方法，评估了一系列新合成的苯甲酸衍生物的抗病毒活性，并发现 一种苯甲酸衍生物（NC-5）具有显著的抗病毒活性。

NC-5对部分甲型流感病毒具有剂量依赖性的抑制作用。对 H1N1 和 H1N1-H275Y 病毒，其 50% 有效浓度（EC50）分别为 33.6 μM 和 32.8 μM，表明NC-5在对抗耐药病毒感染方面较奥司他韦具有显著优势。此外，NC-5的50%细胞毒浓度（CC 50）大于640 μM。口服NC-5可保护感染H1N1和H1N1-H275Y的小鼠，在100mg/kg/天的剂量下，存活率分别达到80%和60%，并减少体重下降和减轻病毒引起的肺损伤。此外，NC-5能够抑制病毒生物合成后期的NP和M1蛋白表达水平，并抑制NA活性，这可能影响病毒的释放。这项研究证明NC-5在体内和体外均具有强效的抗流感活性，因此可以被视为治疗流感病毒感染（包括奥司他韦耐药病毒）的有潜力的候选药物^[2]

苯甲酸类化合物与抗癌药物研发

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）作为调控基因的关键酶，其功能异常已被证实与肿瘤的发生和发展有直接关系。HDAC 抑制剂的主要作用机制是通过抑制 HDAC，阻断因 HDAC 招募功能紊乱而导致的基因表达抑制，从而治疗癌症。

SAHA 是一种氧肟酸类 HDAC 抑制剂，具有诱导肿瘤细胞分化、阻滞细胞周期和促进细胞凋亡等生物效应。

研究者利用分子对接研究筛选了带有羟基（-OH）和甲氧基（-OCH3）的苯甲酸及其衍生物与 HDAC 的 TSA 结合位点的结合效率，并对那些对 HDAC 表现出比 TSA 更强亲和力的分子进行了抑制 HDAC 表达的培癌细胞培养测试^[3]。

苯甲酸类化合物与神经退行性疾病药物研发

纹状体富集的蛋白酪氨酸磷酸酶（STEP）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中中枢神经系统特异性成员，也是神经退行性疾病治疗中一个极具潜力的药物靶点。有研究者报道了一系列苯甲酸衍生物作为新型 STEP 抑制剂的发现。其中，化合物 14b 表现出良好的 STEP 抑制活性，并对其他 PTP 表现出选择性。

研究者评估了化合物 14b 对谷氨酸诱导的 HT22 细胞氧化性细胞死亡的神经保护活性。结果表明，化合物 14b 联合治疗可防止细胞死亡并减少细胞活性氧（ROS）的积累。化合物 14b 通过上调 BCL-2 表达和下调 BAX 及 C-caspase3 表达来抑制细胞凋亡。此外，化合物 14b 还被发现可在氧糖剥夺/复氧（OGD/R）后为原代皮质神经元提供神经保护作用。对化合物 14b 进行进一步的结构优化可能为神经退行性疾病提供新的候选药物^[4]。

关于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的研究

研究表明，脂质代谢增加和一氧化氮含量降低是导致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的原因。3-氨基-4-羟基苯甲酸 (AHBA) 被确定为可溶性环氧水解酶磷酸酶活性的抑制剂，进而抑制脂质代谢和内皮一氧化氮合酶活性。

为了评估 AHBA 在小鼠 NASH 模型中的疗效，研究者通过施用链脲佐菌素和高脂饮食负荷在小鼠中诱导 NASH。AHBA 的疗效通过使用血清和肝脏样本测量肝功能以及进行形态学评估来确定。 AHBA 显著减轻了 NASH 进展导致的肝脏重量和碱性磷酸酶含量的增加。肝细胞脂肪变性、炎症细胞浸润和肝细胞气球样变性未显著改善。相反，AHBA 治疗显著改善了 NASH引起的肝组织纤维化改变。这些结果证明了 AHBA 作为治疗 NASH 的药物化合物的潜力^[5]。

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参考文献：

[1] Rohatgi A, Gupta P. Benzoic acid derivatives as potent antibiofilm agents against Klebsiella pneumoniae biofilm. J Biosci Bioeng. 2023 Sep;136(3):190-197. doi: 10.1016/j.jbiosc.2023.06.011. Epub 2023 Jul 20. PMID: 37479559.
[2] Guo M, Ni J, Yu J, Jin J, Ma L, Zhang H, Wang D, Zhang X, Dou J, Zhou C. Antiviral Activity of Benzoic Acid Derivative NC-5 Against Influenza A Virus and Its Neuraminidase Inhibition. Int J Mol Sci. 2019 Dec 12;20(24):6261. doi: 10.3390/ijms20246261. PMID: 31842256; PMCID: PMC6940900.
[3] Anantharaju PG, Reddy BD, Padukudru MA, Kumari Chitturi CM, Vimalambike MG, Madhunapantula SV. Naturally occurring benzoic acid derivatives retard cancer cell growth by inhibiting histone deacetylases (HDAC). Cancer Biol Ther. 2017 Jul 3;18(7):492-504. doi: 10.1080/15384047.2017.1324374. Epub 2017 May 16. PMID: 28506198; PMCID: PMC5639858.
[4] Jiang C, Liu R, Chang Y, Zhang S, Li X, Zhao Z, Quan M, Wang Q, Zhou H, Hou X, Fang H. Design and synthesis of novel benzoic acid derivatives as striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) inhibitors with neuroprotective properties. Eur J Med Chem. 2025 Feb 5;283:117135. doi: 10.1016/j.ejmech.2024.117135. Epub 2024 Dec 5. PMID: 39657460.
[5] Yamaguchi T, Shibata K, Hasumi K, Nobe K. Potent Efficacy of 3-Amino-4-hydroxy Benzoic Acid, a Small Molecule Having Anti-fibrotic Activity, in a Mouse Model of Non-alcoholic Steatohepatitis. Biol Pharm Bull. 2024;47(2):434-442. doi: 10.1248/bpb.b23-00771. PMID: 38369342.