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除了单克隆抗体和高效药物外，用于偶联的Linker是决定抗体药物偶联物（ADCs）治疗效果的关键因素之一。Linker是连接药物分子活性部分与载体或修饰基团的重要结构，必须保证ADC在血液循环中的稳定性，使其能够完整地到达癌细胞，但在内化时必须容易裂解，以便释放有效载荷。
在确定抗体特异性和药物高效性的前提下，采用不同的Linker则会制备出在疗效、毒性、药动学参数等方面有明显差异的ADCS。合理设计Iinker可以改善ADCs在血液循环中的稳定性、优化药动学特性、提高游离药物在肿瘤部位的有效释放。
目前，Linker的连接方式主要分为可裂解Linker和不可裂解Linker两种。可裂解Linker依赖于细胞中的生理条件来切割Linker，并可以进一步细分为酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感Linker。可裂解连接子能在肿瘤细胞内快速分解并释放细胞毒性载荷，而且近年的新产品中可裂解连接子的稳定性已明显改善。优质新产品的Linker亲水性也有所改进，这使得药物能够更快地发挥作用。
不可裂解Linker与单克隆抗体（mAb）的氨基酸残基形成不可还原的键，因此在血液中更稳定，具有更长的半衰期和更低的脱靶毒性。不可裂解Linker需要ADC被溶酶体裂解后才能释放有效载荷（payload）。然而，由于带电氨基酸附属物缺乏细胞渗透性，不可裂解的Linker通常无法发挥旁观者效应，因此含有不可裂解Linker的ADC应用范围受限，主要用于治疗血液癌症或具有高抗原表达的肿瘤。
ADCs的Linker选择性裂解以及偶联药物的有效释放主要依赖于正常细胞与肿瘤细胞之间的不同环境特点。化学裂解Iinkers的原理是选择正常血浆中性pH 环境下稳定，而在肿瘤细胞相对低 pH环境下裂解的Linker作为偶联手段。ADCs研发的早期，主要着重于研究脘键和二硫键的酸裂解 Linker，这类 Linker 在中性 pH 的环境下非常稳定(血浆 pH 7.3~7.5)，一旦进入偏酸性的低 pH环境(例如溶酶体 pH4.5~5.0)，则会裂解。
二硫键也是一种常用的酸裂解偶联方式。以这种方式偶联的ADCs，其药物的游离释放与细胞内的谷胱甘肽浓度有关。谷胱甘肽在血液中的浓度只有微克水平，但在胞浆中高达毫克水平(比血浆中高大约1000倍)。对于肿瘤细胞，由于不正常的血流供应使得肿瘤细胞处于乏氧状态，导致其中还原性物质的活性普遍偏高，其中就包括谷胱甘肽。
化学裂解Linker 受限于其在血浆中的稳定性，通过酶特异性降解的肽键偶联抗体和药物，可以发挥更好的控释效果。靶向输送后，ADCs在溶酶体内蛋白酶(例如:组织蛋白酶和血浆酶等)的作用下释放游离药物，并使游离药物在肿瘤部位达到一定浓度水平。肽键在血浆中比较稳定，另外由于pH环境的不同和血清蛋白酶类的存在，蛋白酶在细胞外其他部位的活性也较低。化学裂解和酶裂解2种不用的Linker策略对ADCs的药学性质都会产生不同影响。
不可裂解Linker是除了化学裂解Linker和酶裂解Linker之外的另一种偶联方式。有研究报道利用硫醚键将DMI与抗体偶联。实验证明这类以硫醚键为Iinker的ADCs同样具有很好的抗肿瘤效果。游离药物的释放可能是由于抗体经细胞内吞后被溶酶体降解引起的，被释放的带有赖氨酸残基的美登素衍生物其细胞毒活性并不降低。
如果这种带有赖氨酸残基的美登素衍生物不扩散到邻近细胞，它可能对周围不表达靶抗原的肿瘤细胞（抗原阴性细胞）没有杀伤作用。而带有可裂解Linker的ADCs在释放游离药物后，可以通过旁观者效应杀伤周围的肿瘤细胞。除了旁观者效应外，带有可裂解Linker 的ADCs杀伤周围肿瘤细胞的另一原因可能是由于Linker在细胞外已经裂解，释放的游离药物渗透到周边细胞内发挥细胞毒活性。而带有非裂解Linker的ADCs则不具有这样的效应。体内试验证实以硫醚键为Linker的ADCs在小鼠体内半衰期高达134小时，而且耐受性好、治疗窗得到明显改善。因此，非裂解Iinker已经成为一种比较重要的偶联技术。
总之，不同Linker技术可以明显改变ADCs的药效、特异性和安全性。早期ADCs的Linker技术主要是pH敏感的腙键，这种Linker在药物靶向的肿瘤细胞内可以裂解，但在非特异部位同样会裂解。新型Linker(二肽键和带有甲基空间位阻作用的二硫键)则可以明显提高ADC在体循环中的稳定性。为了进一步减少ADCs偶联的高效细胞毒药物对非靶向组织的损伤，又出现了非裂解Iinker技术。这类ADCs则必须经过抗体细胞内吞并被溶酶体降解，才能发挥生物活性，但缺乏可裂解Linker类ADCs对肿瘤细胞杀伤的旁观者效应和细胞外释放作用。因此，对于肿瘤治疗用ADCs，很难确定其Linker设计的通则。针对不同抗体和药物进行Linker的优化，选择最佳偶联方式可能是比较理想的方法。
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货号：03384 CAS: 1884577-99-4 产品名称：Boc-Val-Ala-PAB |
货号：03385 CAS: 1599440-15-9 产品名称：MC-Gly-Gly-Phe |
| 货号：03533 CAS: 1599440-25-1 产品名称：MC-Gly-Gly-Phe-Gly-NH-CH2-O-CH2COOH |
货号：03541 CAS: 1870916-87-2 产品名称：Mc-Val-Ala-PAB |
货号：03542 CAS: 160036-44-2 产品名称：Fmoc-Gly-Gly-Phe-OH |
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