如何避免小分子化合物的油析

小分子化合物通常具有明确的化学结构和生物活性，在药物研发领域占据重要地位。许多药物都是小分子化合物，这是因为它们能够穿越细胞膜并与特定的生物大分子（例如蛋白质）相互作用，进而发挥药效。结晶是处理有机化合物的一项常规技术，而在小分子化合物的结晶过程中，有时会出现油析现象。

油析现象，也称为“出油（oiling out）”，或液-液脱混或液-液相分离(LLPS)，是制药行业结晶开发过程中常见的现象。油析过程产生的溶质富集相称之为油相，而溶质含量较少的被称为水相。LLPS 通常是不希望发生的，因为它会阻碍药物的结晶。油析在试验中的出现的频率取决于试验条件和所涉及的物质体系。

首先，我们来看一下哪些化合物类型更倾向于发生油析：

（1）化合物熔点相对较低：一般是指温度低于100℃，通常在70℃-80℃，甚至更低，这类化合物在结晶过程中更容易发生油析。
（2）相对分子量较大的化合物，如多肽、环脂肽类，它们比较难结晶，通常会得到无定型产品。
（3）分子中含有柔性结构的化合物，比如长碳链，因为碳链扭曲和摆动容易旋转，很难以比较好的排列方式形成晶体
（4）糖类化合物，通常糖类比较难结晶。
（5）吸水性较大的化合物，在有溶剂的情况下很容易受潮变油，粘附在过滤纸上。

油析现象的发生会导致产品纯度、溶残、杂质含量无法达到产品质量要求。油析通常会使杂质聚集在粘稠的油相中,并由于扩散阻力，晶体不易长大,导致聚结严重,杂质包藏在产品晶体中。同时,由于油析的发生干扰了结晶的成核过程,导致难以制备稳定单一的目标晶型。总之，在实验中，油析现象的出现可能导致分析结果不准确、反应速率变慢，产物回收困难，设备堵塞等问题，影响实验的正常运行。

如覆盆子酮是一种可以用于合成医药、染料、诱虫剂和香料等的化合物。研究发现在正丙醇-水的混合溶剂中进行冷却结晶时，覆盆子酮可能会发生油析现象,这会导致最终产品的结晶质量。为了减少这种影响,研究者系统地研究了这一现象。它们使用FBRM结束测定了覆盆子酮在正丙醇-水混合溶剂中的油析热力学数据,确定了油析曲线、澄清曲线、溶解度曲线与超溶解度曲线,并测定了油析介稳区。他们还绘制了油析结晶介稳相图，并系统考察了影响覆盆子酮油析行为的关键因素,以及有效的油析行为抑制方法。

该实验研究表明,溶液的初始浓度、降温速率和搅拌速率是影响覆盆子酮结晶过程油析现象形成的主要因素，研究者同时考察了晶种添加量、晶种添加时机以及养晶时间等结晶工艺参数对覆盆子酮油析行为的影响,建立并优化了油析抑制工艺[1]。

为了避免或解决油析现象，可以通过控制溶液浓度、温度、搅拌速率、添加晶种等操作条件来降低油析的可能性。现在，我们来简单简单了解一下在小分子化合物结晶过程中，避免油析的一些策略。

1、溶剂的选择

选择合适的溶剂对于避免油析现象至关重要。理想的溶剂应该是合适的极性，并且能够与待结晶物质形成稳定的溶液。如果当前使用的溶剂体系容易出现油析，可以考虑更换更适合的溶剂体系。

2、溶液浓度的控制

溶液的浓度也是影响结晶过程中油析的重要因素，过高或者过低的溶剂浓度都可能会导致油析的发生。因此需要通过精确控制溶液的浓度，保持在一个适宜的水平，有助于减少油析的风险。

3、适当的温度控制

保持稳定结晶系统温度，以避免因温度波动引起的局部过饱和或出油现象。

4、优化搅拌速度

适当的搅拌可以促进晶体均匀生长，但过快或过慢的搅拌都可能导致油析，因此需要控制合适的搅拌速度。

5、浆料熟化管理

在浆料熟化过程中，需要持续搅拌以保证混悬液的稳定性，并促使亚稳态或无定型物质转化为更稳定的结晶形式。

浆料转化是一个熟化的过程，浆料顾名思义是没有一个溶清的体系，是一个混悬的状态，样品加入到某种溶剂中形成混悬液，混悬液在长时间搅拌下，会像奥斯特瓦尔德规则一样，假设是亚稳定结晶或者无定型，有可能会慢慢地转化到能量更低的结晶形式，这就是熟化。

浆料熟化过程中需要一直搅拌，搅拌能够加速扰动，否则晶种加入后保持在一个位置，很难起到诱导作用。搅拌对于浆料熟化很重要，磁力搅拌和机械搅拌都是可以的[2]。

6、添加晶种

在结晶过程中引入晶种可以促进晶体的生长，有助于控制晶体的大小和形状，减少油析的可能性。

在反溶剂结晶过程中，加晶种的时候，晶种也变成了油状物，该如何处理呢？假设在加晶种的时候，出现这种状况，我们可以选择把晶种的量加大，或者需要注意加料的顺序。例如，前面是反溶剂加到良溶剂中的结晶方式，那可以考虑先把晶种加入到不良溶剂中，形成混悬液，再把需要的结晶的样品慢慢滴加到带有晶种的溶液中，要注意加料的速度要慢，这样可能会诱导出来。

保证原料的纯度，去除可能诱发油析的杂质，对于提高结晶过程中的控制性也是至关重要的。

如何在产品中除去结构类似的晶型呢？用来诱导的晶种量是非常小的，外来物加入后诱导出一批样品，接下来再用诱导出来的产品作为晶种，再去诱导下一批，慢慢地，加入的外来物就会被逐渐稀释，逐渐就被去除了。

7、晶型纯度和混晶的判定

通过单晶的数据模拟出粉末图进行判断，这个是最标准的方式。如果有些化合物很难制备出单晶，则可以通过多批次的试验，比如通过不同的结晶手段，结果发现拿到的样品的XRPD， DSC和TGA，所有的数据都能够吻合，XRPD图都一致，那这个时候你可以基本可以判定它是单一的晶型。

混合物的XRPD谱图是各个组分XRPD谱图的叠加，所以XRPD多峰最有可能的情况就是混入了该化合物的其它晶型，假设 A 和B 混晶，两种晶型的特征峰可能都会出现。由于具备指纹属性，所以可以通过XRPD 图能观察到包含A和B的特征那么就可以判断是混晶。如果判断晶型纯度的话，则需要定量分析方法开发。仅仅通过一张XRPD图，很难看出晶型比例的。

如果在-10℃明显出现混悬有固体产生，后续过滤时候变成粘液应该如何解决？看起来像是固体，但其实他不是真正的固体（晶体），实际上是一种胶状物，当用一次性吸管把他吸上来会发现立刻吸潮然后融化。解决方案可以参考视频【云讲堂】小分子化合物结晶过程中避免油析的策略中的案例的方案，或者可以尝试温度降低一些再考察，也可以考虑延长搅拌时间。

为了降低小分子化合物结晶过程中油析的风险，我们需要深入了解所处理的小分子化合物的物理化学性质，包括熔点、溶解度等，以便更好地控制结晶条件。某些化合物的溶解度会随pH值的变化而变化，适当调整pH值可能有助于改善结晶过程。在实际生产前，也需要进行充分的工艺优化实验，以确定最佳的结晶条件和操作窗口。

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参考文献

[1]韦健,朱亮,沙作良等.覆盆子酮油析结晶过程研究[J].化学工业与工程,2022,39(01):66-74.DOI:10.13353/j.issn.1004.9533.20210103.
[2] 关于小分子化合物结晶过程中避免油析的策略