一文详解小核酸药物

小核酸药物是一种能利用siRNA 、miRNA及反义核酸(ASO)等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物。近几年来，它已成为一大热门的新药研究方向。

在基因治疗领域，存在两个与核酸密切相关的现象，它们是RNA干扰和CRISPR基因编辑。1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA（dsRNA）是秀丽隐杆线虫的转录后基因沉默（PTGS）的诱导因子，这种现象被称为RNA干扰（RNAi）。由于RNAi技术可以特异性地静默特定基因的表达，因此它已被广泛应用于基因功能的探索以及病毒性疾病和恶性肿瘤的基因治疗领域。

核酸的基本结构：

对于小核酸的基本结构单体，例如ASO或siRNA，可能由鸟苷、胸苷、腺苷、尿苷、胞苷等组成，包括脱氧和不脱氧的DNA、RNA。这些是构成小核酸的基本单元，无论是DNA还是RNA，它们的组合都包括五类碱基A、C、T、G、U。例如，如果我们考虑一个由21个核苷酸组成的序列，那么理论上可能的组合方式就有5的21次方种。尽管这些组合在自然界中都能找到相应的天然氨基酸，但在研发过程中，我们通常会以这些天然氨基酸为基础，构建出小核酸药物的基本架构。

单体及其递送系统的修饰是小核酸药物研发的关键。筑药网能够高效且快捷地提供单体和递送系统的定制与研发服务。目前，我们拥有300多种合成砌块，可用于对单体的核糖、碱基、磷酸骨架进行修饰和改造。我们也提供对递送系统的修饰和改造服务，包括GalNAc和LNP的修饰和改造。

筑药网的“核酸药物研发分子砌块产品”

核酸药物的种类多样，如果按照结构来划分就分为DNA药物和RNA药物，进一步细分，可以划分为反义寡核苷酸 (ASO)和小干扰RNA (siRNA)，微小RNA (miRNA)、短发卡RNA、信使RNA (mRNA)、质粒DNA、适配体(Aptamer)、核酶及脱氧核酶等。目前，质粒DNA主要用于兽用疫苗，而人用产品仍处于临床试验阶段。

核酸药物主要是一类由DNA或RNA分子组成的药物，可分为小核酸药物和大核酸药物。小核酸药物主要包括目前研发火热的siRNA和ASO等药物，而大核酸药物则包括疫苗等基因相关的药物，因为RNA是基因的物质。

目前核酸药物主要通过内吞（endocytosis）途径进入细胞内部，包括非特异性内吞和特异性内吞（受体介导），而通过内吞作用进入细胞的小核酸是否发生作用又分为以下几种：

（1）内吞后的小核酸药物通过囊泡运输和胞吐作用排出，则无治疗作用；

（2）内吞后的小核酸药物通过内含体和溶酶体酸化和降解，则无治疗作用；

（3）内吞后的小核酸药物从内含体逃逸，再干扰mRNA，则具有治疗作用；

（4）内吞后的小核酸药物在细胞胞浆定位，再干扰mRNA，则具有治疗作用。

为了更好地发挥RNAi的作用，小核酸药物必须克服药理学方面的挑战，如靶向特异性、脱靶RNAi活性、免疫原性以及与药代动力学相关的全身循环等问题。这些挑战使得序列选择、结构设计、化学修饰以及递送系统的选择都在RNAi药物的成药性上起到了至关重要的作用。其中，递送系统尤为关键。在成熟度和可成药性方面，LNP和GalNAc具有重要作用。

分子砌块是组成药物分子的重要片段,属于药物小分子的上游合成原料, 主要用于药物研发以及有机方法学中目标化合物的合成，也是新药研发的创新源头之一。唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）主要在肝实质细胞表面高表达。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体，可以快速被细胞吞入。这说明GalNAc递送平台主要为肝靶向性，GalNAc和核酸共价连接构成GalNAc-核酸偶联物。筑药网提供高纯度的GalNAc和Lipids分子砌块产品，助力核酸药物的研发。

CAS:2058062-52-3 ID : 03247	CAS:1159408-61-3 ID : 03246
CAS:2069973-39-1 ID : 03545	CAS:1159408-63-5 ID : 03543
CAS:1637413-81-0 ID : 03240	CAS:1820890-96-7 ID : 03239
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小核酸成药性必须具备哪些特点？

（1）对靶点的有效性和特异性；

（2）安全性：无或少的脱靶或毒性作用；

（3）具有稳定的结构和理想的半衰期；

（4）无或少的诱导免疫系统，所以需要尽量去除；

（5）在临床上一定要具有目标性，即以临床需要作为首要考虑。

目前热门和已上市的核酸药物主要包括mRNA和寡核苷酸两大类。mRNA既可以作为为疫苗，又可以作为治疗性药物，需要针对其PK/PD的评估策略进行差异化考虑；寡核苷酸目前成药的主要是ASO和siRNA，这些核酸药物又兼顾了小分子与大分子药物的一些PK/PD特征。根据核酸药物的种类，核酸药物作用于人体细胞的作用机制目前大体上主要分为以下3种：

第一种：反义寡核苷酸（ASO），作用于靶mRNA，在RNAse H（核糖核酸酶 H）的作用下，可以抑制靶mRNA翻译成蛋白质。

第二种：siRNA（小干扰RNA），作用于靶mRNA通过RISC（RNA诱导沉默复合体）介导途径切割靶mRNA，抑制靶mRNA翻译成蛋白质。

第三种：mRNA疫苗，作为一种核酸疫苗将编码疾病特异性抗原的mRNA片段注入人体细胞内，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，再激发特异性免疫反应。

siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸）的主要区别有哪些?

反义寡核苷酸（ASO）是一种合成的单链寡核苷酸，与靶RNA转录物互补。ASO具有广泛的应用，包括阻断mRNA的翻译、竞争性抑制miRNA、沉默靶miRNA、外显子跳跃、外显子包合和核酸酶H介导的靶降解。在这些应用中，靶向核酸酶H介导的降解是最有效的。

1、化学结构的区别： ASO是单链，而siRNA是双链。

2、作用机制的区别：ASO或通过RNase H降解靶mRNA或通过空间位阻干扰mRNA功能，而siRNA主要通过RISC降解mRNA。

3、发挥药效的细胞空间：Rnase H在胞质和胞核都有，因此ASO可以在胞质和胞核发挥作用；而RISC只存在于胞质，所以siRNA只在胞质发挥作用

4、药效作用持久性及是否可以放大：RISC可反复作用靶标mRNA，使药效持久。此外，siRNA被释放的正义链或被降解，也可作为引物，在RNA依赖的RNA聚合酶的催化下以靶mRNA为模板扩增得到dsRNA，dsRNA又被Dicer降解成siRNA，进入RNAi循环，从而药物效果级联放大。

小核酸药物作为基因治疗的重要组成部分，为我们提供了一种全新的治疗视角。小核酸药物是被认为是继小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮的新兴药物，若想成为新兴药物都应满足以下几个特点，核酸药物也不例外：

（1）、有市场需求；

即存在药物需求。目前有7,000多种罕见病，其中约80%是单基因异常，半数病例为儿童，95%尚无治疗手段。而核酸药物由于其独特的物理化学和药理学特点，在治疗罕见病上优势明显。

（2）、具有独特性；

最好有不可替代性的作用。当前核酸药物治疗主要分三个方向：导入正常基因以补充基因突变失去的功能、通过RNA干扰抑制或沉没异常基因、通过基因编辑直接纠正异常基因结构，这些都是核酸药物的独特治疗方式。

（3）、有成功案例；

能提高药物研发的效率和成功率，已有多款核酸药物获批上市，还有更多核酸药物正在临床试验中。

（4）、有一定技术难度；

有助于推动创新技术的发展和药物的更新换代，保证药物的长久性。核酸药物的递送系统、目标核酸选择和制备等都涉及先进的生产或实验技术。

总之随着技术的不断进步和对疾病机理的深入了解，小核酸药物有望治疗更多以往难以治愈的疾病。同时，如何提高递送效率、减少副作用以及降低成本等问题，将是未来研究的重点。